A região que compreende o território do município de Teófilo Otoni começou a despertar a atenção dos portugueses logo após o descobrimento do Brasil por Pedro Álvares Cabral, em 1500. A maior preocupação era constatar a existência de ouro e diamante na terra desconhecida. Através de sucessivas indagações, tiveram notícias, por meio dos indígenas, de uma "Serra das Esmeraldas", localizada no nordeste de Minas Gerais. D. João III, vislumbrando os milhões que poderia adquirir para o seu reino se tal fato se confirmasse, organizou expedições para explorar essas terras. A primeira, datada de 1550, foi chefiada por Martim Carvalho. No entanto, devido aos inúmeros obstáculos, essa expedição regressou sem alcançar seu objetivo de confirmar a existência da "Serra das Esmeraldas". Posteriormente, seguiram-se as expedições de Sebastião Fernandes Tourinho, em 1573, e Antônio Dias Adorno, em 1580, ambas limitando-se ao conhecimento da região.

A fixação mais antiga na região data de 1752, com Mestre de Campo João da Silva Guimarães. Logo após, surge a Fazenda Mestre Campo, aberta pelo Sr. Antônio José Coelho. Atualmente, essa fazenda é sede da Colônia Francisco Sá, habitada por colonos nacionais, alemães, austríacos, entre outros. Em 1836, o engenheiro Victor Renault, após uma longa excursão pelos vales dos rios Todos os Santos e Mucuri, e alcançando a foz do último no Oceano, no estado da Bahia, regressou. Importante destacar que Teófilo B. Otoni, nascido na cidade do Serro, neste estado, em 27 de novembro de 1807, desejava desbravar e colonizar a região do Mucuri. Em 1847, ele organizou a Companhia de Comércio e Navegação do Mucuri, visando a fundação de uma cidade que se tornasse o centro propulsor e distribuidor do progresso no norte de Minas Gerais.

No mesmo ano, Theophilo B. Ottoni projetou conectar o nordeste mineiro ao litoral brasileiro, através de densas florestas, chapadas e serras. Organizou duas grandes expedições: uma partindo de Santa Cruz do Rio Preto e outra avançando Mucuri acima. Em 1851, fundou no Rio de Janeiro a "Companhia Mucuri", que organizararia o transporte fluvial e terrestre, além de explorar a região. Em 1847, planejou o encontro de duas expedições, uma chefiada por seu primo Dr. Manuel Esteves Ottoni e outra por ele mesmo e seu cunhado, Joaquim José de Araújo Maia. Ao encontrarem uma planície com bom clima e terra fértil, Theophilo B. Ottoni decidiu: “Aqui farei a minha Filadélfia!”, inspirado pela prosperidade da cidade homônima norte-americana.

No aniversário da Independência, em 7 de setembro de 1853, Theophilo B. Ottoni inaugurou Filadélfia como centro das colônias do Mucuri, escolhendo a data propositalmente. Na pequena capela, futura matriz, foi realizada a primeira missa. Os primeiros habitantes foram indígenas descendentes dos Tapuias. Em 1922, ainda havia uma taba de índios Machacalis nas nascentes do ribeirão Imburanas. Theophilo B. Ottoni, então, incentivou a criação de núcleos coloniais confiados a imigrantes europeus, principalmente germânicos, com apoio do Governo Imperial. Em 1854, foram erguidos grandes armazéns em Filadélfia e Santa Clara, e iniciou-se a construção de uma estrada, concluída em 1858, ligando esses dois povoados. Em 1856, chegaram os primeiros colonos suíços e alemães, atraídos por anúncios publicados na Alemanha.

A estrada de Santa Clara a Filadélfia, primeira rodovia do interior do Brasil, inaugurada em agosto de 1857, facilitou significativamente o tráfego na região. Até 1858, Filadélfia já contava com 600 habitantes, 129 casas residenciais e 12 estabelecimentos comerciais. No entanto, enfrentou desafios com epidemias tropicais e a desilusão de alguns de seus habitantes, levando aproximadamente metade dos moradores a abandonar a região. Em 1857, Filadélfia foi elevada a distrito e freguesia da comarca de Minas Novas, e em 1876, à categoria de cidade, com o nome de Teófilo Otoni, em homenagem a seu fundador, sendo oficialmente instalada em 1881.